La criomicroscopía electrónica muestra cómo las estatinas abren un canal de calcio muscular

Un fármaco con un efecto secundario conocido

Las estatinas reducen el colesterol y están entre los medicamentos más importantes para prevenir enfermedades cardiovasculares, ya que disminuyen la probabilidad de infartos y accidentes cerebrovasculares. Sus beneficios pueden venir acompañados de efectos no deseados: algunos pacientes desarrollan dolor o debilidad muscular, y un pequeño número experimenta una descomposición muscular grave que puede provocar insuficiencia renal. Científicos de la University of British Columbia, en colaboración con colegas de la University of Wisconsin-Madison, han identificado un mecanismo molecular que ayuda a explicar estas complicaciones. Los hallazgos se publicaron en Nature Communications.

Calcio que no deja de fugarse

Para ver qué ocurre dentro de las células musculares, los investigadores utilizaron criomicroscopía electrónica, un método de imagen que permite a los científicos examinar estructuras proteicas con un detalle extraordinario. Su investigación se centró en el receptor de rianodina (RyR1), una proteína que regula el movimiento del calcio dentro de las células musculares. En condiciones normales funciona como una puerta controlada, que libera calcio cuando los músculos necesitan contraerse.

El equipo descubrió que las estatinas pueden interferir en este proceso al mantener abierto el canal. El calcio escapa entonces de forma continua hacia zonas donde debería estar cuidadosamente regulado, creando condiciones que pueden lesionar el tejido muscular. «Pudimos ver, casi átomo a átomo, cómo las estatinas se enganchan a este canal», afirmó el autor principal, el Dr. Steven Molinarolo, investigador postdoctoral en el departamento de bioquímica y biología molecular de la UBC. «Esa fuga de calcio explica por qué algunos pacientes sufren dolor muscular o, en casos extremos, complicaciones potencialmente mortales».

Tres moléculas, una cavidad

Los investigadores se centraron en la atorvastatina, un medicamento de prescripción frecuente para reducir el colesterol, aunque sus resultados sugieren que podrían producirse interacciones similares con otros medicamentos de la familia de las estatinas. En lugar de actuar individualmente, tres moléculas de estatina ocupan una cavidad específica dentro de la proteína. La primera se une mientras el canal está cerrado, lo que hace más probable que se abra; dos moléculas adicionales entran entonces en la cavidad y mantienen abierto el canal, permitiendo que el calcio siga fugándose.

El artículo de Nature Communications describe la misma secuencia en términos estructurales. Una estatina por subunidad puede unirse a la región transmembrana de un RyR1 cerrado, con pequeñas perturbaciones estructurales que preparan el canal para su apertura. La unión de dos estatinas adicionales por subunidad se asocia con un ensanchamiento del dominio pseudosensor de voltaje, que desencadena la apertura del poro. El artículo establece firmemente que RyR1 es una diana no intencionada de la atorvastatina y señala que las variantes de secuencia en RyR1 se correlacionan con la intolerancia a las estatinas.

«Es la primera vez que tenemos una imagen clara de cómo las estatinas activan este canal», afirmó el Dr. Filip Van Petegem, autor sénior y profesor del Life Sciences Institute de la UBC. «Es un gran paso adelante porque nos da una hoja de ruta para diseñar estatinas que no interactúen con el tejido muscular».

Con qué frecuencia se ven afectados los músculos

Más de 200 millones de personas en todo el mundo usan estatinas. Los síntomas musculares graves aparecen en el 0.1% al 0.5% de los usuarios de estatinas, según el artículo de Nature Communications, mientras que los estudios observacionales sugieren que hasta el 10% al 25% de los pacientes podría reportar dolor muscular general. El artículo señala que la cifra más alta es muy debatida. Los problemas menos graves, como dolor, debilidad y fatiga, son considerablemente más frecuentes que las lesiones graves, y pueden ser lo bastante problemáticos como para que algunas personas abandonen su medicación, perdiendo potencialmente una protección importante contra las enfermedades cardiovasculares.

El artículo enumera factores de riesgo de efectos secundarios musculares, como otros fármacos que afectan al metabolismo de las estatinas al inhibir el citocromo P450, el aumento de la actividad física, la edad avanzada, la fragilidad física y el consumo de alcohol. También registra que la cerivastatina, aprobada por la FDA en 1997, se retiró del mercado cuatro años después tras 52 muertes por rabdomiólisis grave. La miotoxicidad se observa fácilmente mediante un aumento de la creatina quinasa en sangre, y los problemas suelen resolverse tras suspender el tratamiento con estatinas.

Qué podría cambiar y qué queda por resolver

Comparar la unión de la atorvastatina a la HMG-CoA reductasa, su diana prevista, con su unión a RyR1 ofrece pistas sobre cómo modificar la estatina para que se una menos al receptor, sin alterar su unión a la HMG-CoA reductasa. «Las estatinas han sido un pilar de la atención cardiovascular durante décadas», dijo Van Petegem. «Nuestro objetivo es hacerlas aún más seguras, para que los pacientes puedan beneficiarse sin temor a efectos secundarios graves». Se necesitarán más investigaciones y desarrollo de fármacos antes de que estos hallazgos se traduzcan en nuevos tratamientos.

Las dos fuentes no coinciden en la datación: la nota de ScienceDaily está fechada el 20 de octubre de 2026, mientras que el identificador del artículo de Nature Communications indica 2025.