La cryo-microscopie électronique montre comment les statines ouvrent un canal calcique musculaire

Un médicament aux effets secondaires connus

Les statines font baisser le cholestérol et comptent parmi les médicaments les plus importants pour prévenir les maladies cardiovasculaires, en réduisant le risque de crises cardiaques et d'AVC. Leurs bénéfices peuvent s'accompagner d'effets indésirables : certains patients développent des douleurs ou une faiblesse musculaires, et une petite proportion subit une dégradation musculaire grave pouvant potentiellement provoquer une insuffisance rénale. Des scientifiques de l'Université de Colombie-Britannique, avec des collègues de l'Université du Wisconsin-Madison, ont identifié un mécanisme moléculaire qui aide à expliquer ces complications. Les résultats ont été publiés dans Nature Communications.

Un calcium qui ne cesse de fuir

Pour observer ce qui se passe à l'intérieur des cellules musculaires, les chercheurs ont utilisé la cryo-microscopie électronique, une méthode d'imagerie qui permet d'examiner les structures protéiques avec un niveau de détail remarquable. Leur étude a porté sur le récepteur à la ryanodine (RyR1), une protéine qui régule les mouvements du calcium dans les cellules musculaires. Dans des conditions normales, il fonctionne comme une porte contrôlée, libérant du calcium lorsque les muscles doivent se contracter.

L'équipe a découvert que les statines peuvent perturber ce processus en maintenant le canal ouvert. Le calcium s'échappe alors en continu vers des zones où il devrait être étroitement régulé, créant des conditions susceptibles de léser le tissu musculaire. « Nous avons pu voir, presque atome par atome, comment les statines s'accrochent à ce canal », a déclaré l'auteur principal, le Dr Steven Molinarolo, chercheur postdoctoral au département de biochimie et de biologie moléculaire de l'UBC. « Cette fuite de calcium explique pourquoi certains patients ressentent des douleurs musculaires ou, dans des cas extrêmes, des complications potentiellement mortelles. »

Trois molécules, une poche

Les chercheurs se sont concentrés sur l'atorvastatine, un médicament couramment prescrit pour faire baisser le cholestérol, bien que leurs résultats suggèrent que des interactions similaires pourraient se produire avec d'autres médicaments de la famille des statines. Au lieu d'agir individuellement, trois molécules de statine occupent une poche spécifique au sein de la protéine. La première se lie lorsque le canal est fermé, ce qui le rend plus susceptible de s'ouvrir ; deux molécules supplémentaires pénètrent ensuite dans la poche et maintiennent le canal ouvert, permettant au calcium de continuer à fuir.

L'article de Nature Communications décrit la même séquence en termes structuraux. Une statine par sous-unité peut se lier à la région transmembranaire d'un RyR1 fermé, avec de petites perturbations structurales qui préparent le canal à s'ouvrir. La liaison de deux statines supplémentaires par sous-unité est associée à un élargissement du domaine pseudo-sensible à la tension, qui déclenche l'ouverture du pore. L'article établit fermement le RyR1 comme une cible non voulue de l'atorvastatine, et note que des variants de séquence dans RyR1 sont corrélés à l'intolérance aux statines.

« C'est la première fois que nous avons une image claire de la façon dont les statines activent ce canal », a déclaré le Dr Filip Van Petegem, auteur senior et professeur au Life Sciences Institute de l'UBC. « C'est un grand pas en avant, car cela nous donne une feuille de route pour concevoir des statines qui n'interagissent pas avec le tissu musculaire. »

Fréquence des atteintes musculaires

Plus de 200 millions de personnes dans le monde utilisent des statines. Des symptômes musculaires graves surviennent chez 0,1 % à 0,5 % des utilisateurs de statines, selon l'article de Nature Communications, tandis que des études observationnelles suggèrent que des douleurs musculaires générales peuvent être signalées par jusqu'à 10 % à 25 % des patients. L'article note que ce chiffre plus élevé est fortement débattu. Des problèmes moins graves tels que des courbatures, une faiblesse et de la fatigue sont bien plus répandus que les lésions sévères, et peuvent être suffisamment gênants pour que certaines personnes arrêtent leur traitement, perdant potentiellement une protection importante contre les maladies cardiovasculaires.

L'article énumère les facteurs de risque d'effets secondaires musculaires, notamment d'autres médicaments qui affectent le métabolisme des statines en inhibant le cytochrome P450, une activité physique accrue, un âge avancé, une fragilité physique et la consommation d'alcool. Il rapporte aussi que la cérivastatine, approuvée par la FDA en 1997, a été retirée du marché quatre ans plus tard après 52 décès dus à une rhabdomyolyse sévère. La myotoxicité est facilement observée par une augmentation de la créatine kinase dans le sang, et les problèmes se résolvent généralement après l'arrêt du traitement par statine.

Ce qui pourrait changer, et ce qui reste en suspens

Comparer la liaison de l'atorvastatine à l'HMG-CoA réductase, sa cible visée, avec sa liaison au RyR1 offre des indices sur la manière de modifier la statine afin qu'elle se lie moins au récepteur, tout en laissant intacte sa liaison à l'HMG-CoA réductase. « Les statines sont un pilier des soins cardiovasculaires depuis des décennies », a déclaré Van Petegem. « Notre objectif est de les rendre encore plus sûres, afin que les patients puissent en bénéficier sans craindre d'effets secondaires graves. » Des recherches supplémentaires et le développement de médicaments seront nécessaires avant que ces résultats se traduisent en nouveaux traitements.

Les deux sources ne concordent pas sur la datation : le communiqué de ScienceDaily est daté du 20 octobre 2026, tandis que l'identifiant de l'article de Nature Communications indique 2025.