冷冻电子显微镜显示他汀类药物如何打开肌肉钙通道

一种已知有副作用的药物

他汀类药物可降低胆固醇，是预防心血管疾病最重要的药物之一，能降低心脏病发作和中风的可能性。它们的益处也可能伴随不良效应：一些患者会出现肌肉疼痛或无力，少数人会经历严重的肌肉分解，并可能进而导致肾衰竭。不列颠哥伦比亚大学的科学家与威斯康星大学麦迪逊分校的同事合作，发现了一种有助于解释这些并发症的分子机制。研究结果发表在《Nature Communications》上。

无法停止泄漏的钙

为了观察肌肉细胞内部发生的情况，研究人员使用了冷冻电子显微镜。这种成像方法使科学家能够以惊人的细节检查蛋白质结构。他们的研究聚焦于兰尼碱受体（RyR1），这是一种调节肌肉细胞内钙运动的蛋白质。在正常条件下，它充当受控的门户，在肌肉需要收缩时释放钙。

研究团队发现，他汀类药物可以通过使通道保持开放来干扰这一过程。钙随后不断逃逸到本应受到精细调控的区域，形成可能损伤肌肉组织的条件。“我们几乎能一个原子一个原子地看到他汀类药物如何附着到这个通道上，”第一作者、UBC 生物化学与分子生物学系博士后研究员 Steven Molinarolo 博士说。“这种钙泄漏解释了为什么一些患者会出现肌肉疼痛，或在极端情况下出现危及生命的并发症。”

三个分子，一个口袋

研究人员重点研究了阿托伐他汀，这是一种常用于降低胆固醇的处方药，尽管他们的结果表明，他汀类药物家族中的其他药物也可能发生类似的相互作用。三个他汀分子并非各自单独作用，而是占据蛋白质内的一个特定口袋。第一个分子在通道关闭时结合，使其更有可能打开；随后另外两个分子进入口袋并使通道保持开放，让钙继续泄漏。

《Nature Communications》论文从结构角度描述了同一过程。每个亚基一个他汀分子可以结合到关闭状态 RyR1 的跨膜区，并产生微小的结构扰动，使通道准备好开放。每个亚基再结合两个他汀分子，与假电压感受域的扩大有关，从而触发孔道开放。论文明确确立 RyR1 是阿托伐他汀的非预期脱靶，并指出 RyR1 的序列变异与他汀不耐受相关。

“这是我们第一次清楚地看到他汀类药物如何激活这个通道，”资深作者、UBC 生命科学研究所教授 Filip Van Petegem 博士说。“这是向前迈出的一大步，因为它为我们设计不会与肌肉组织相互作用的他汀类药物提供了路线图。”

肌肉受影响的频率有多高

全球有超过 2 亿人使用他汀类药物。根据《Nature Communications》论文，0.1% 至 0.5% 的他汀使用者会出现严重肌肉症状，而观察性研究提示，多达 10% 至 25% 的患者可能报告一般性肌肉疼痛。论文指出，较高的数字存在很大争议。酸痛、无力和疲劳等较不严重的问题远比严重损伤普遍，而且可能严重到足以让一些人停用药物，从而可能失去对心血管疾病的重要保护。

论文列出了肌肉副作用的风险因素，包括通过抑制细胞色素 P450 影响他汀代谢的其他药物、体力活动增加、高龄、身体虚弱和饮酒。论文还记录，西立伐他汀于 1997 年获 FDA 批准，四年后因严重横纹肌溶解症导致 52 例死亡而被撤出市场。肌毒性很容易通过血液中肌酸激酶升高观察到，而这些问题通常在停止他汀治疗后得到解决。

哪些可能改变，哪些仍未解决

比较阿托伐他汀与其预期靶点 HMG-CoA 还原酶的结合，以及它与 RyR1 的结合，为如何改造他汀提供了线索：使其更少结合该受体，同时不干扰与 HMG-CoA 还原酶的结合。“几十年来，他汀类药物一直是心血管护理的基石，”Van Petegem 说。“我们的目标是让它们更安全，使患者能够获益，而不必担心严重副作用。”在这些发现转化为新疗法之前，还需要更多研究和药物开发。

两个来源在日期上并不一致：ScienceDaily 的新闻稿标注日期为 2026 年 10 月 20 日，而《Nature Communications》文章的标识符显示为 2025 年。