Cryo-Elektronenmikroskopie zeigt, wie Statine einen Muskel-Calciumkanal öffnen

Ein Medikament mit bekannter Nebenwirkung

Statine senken den Cholesterinspiegel und gehören zu den wichtigsten Medikamenten zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen; sie verringern die Wahrscheinlichkeit von Herzinfarkten und Schlaganfällen. Ihre Vorteile können mit unerwünschten Wirkungen einhergehen: Bei manchen Patienten treten Muskelschmerzen oder Muskelschwäche auf, und eine kleine Zahl erlebt einen schweren Muskelabbau, der potenziell Nierenversagen verursachen kann. Wissenschaftler der University of British Columbia haben gemeinsam mit Kollegen der University of Wisconsin-Madison einen molekularen Mechanismus identifiziert, der diese Komplikationen mit erklären hilft. Die Ergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht.

Calcium, das unaufhörlich ausläuft

Um zu sehen, was in Muskelzellen geschieht, nutzten die Forscher die Cryo-Elektronenmikroskopie, ein bildgebendes Verfahren, mit dem Wissenschaftler Proteinstrukturen mit bemerkenswerter Detailgenauigkeit untersuchen können. Ihre Untersuchung konzentrierte sich auf den Ryanodin-Rezeptor (RyR1), ein Protein, das die Calcium-Bewegung in Muskelzellen reguliert. Unter normalen Bedingungen fungiert er als kontrolliertes Tor und setzt Calcium frei, wenn sich Muskeln zusammenziehen müssen.

Das Team fand heraus, dass Statine in diesen Prozess eingreifen können, indem sie den Kanal offen halten. Calcium entweicht dann fortlaufend in Bereiche, in denen es sorgfältig reguliert werden sollte, und schafft Bedingungen, die Muskelgewebe schädigen können. „Wir konnten fast Atom für Atom sehen, wie sich die Statine an diesen Kanal heften“, sagte Erstautor Dr. Steven Molinarolo, Postdoktorand in der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie der UBC. „Dieses Ausströmen von Calcium erklärt, warum manche Patienten Muskelschmerzen oder in extremen Fällen lebensbedrohliche Komplikationen erleben.“

Drei Moleküle, eine Tasche

Die Forscher konzentrierten sich auf Atorvastatin, ein häufig verschriebenes Medikament zur Senkung des Cholesterinspiegels, obwohl ihre Ergebnisse nahelegen, dass ähnliche Wechselwirkungen auch bei anderen Medikamenten aus der Statin-Familie auftreten könnten. Statt einzeln zu wirken, besetzen drei Statin-Moleküle eine bestimmte Tasche innerhalb des Proteins. Das erste bindet, während der Kanal geschlossen ist, und macht es wahrscheinlicher, dass er sich öffnet; zwei weitere Moleküle gelangen dann in die Tasche und halten den Kanal offen, sodass Calcium weiter ausströmen kann.

Die Arbeit in Nature Communications beschreibt dieselbe Abfolge in strukturellen Begriffen. Ein Statin pro Untereinheit kann an die Transmembranregion eines geschlossenen RyR1 binden, wobei kleine strukturelle Störungen den Kanal für die Öffnung vorbereiten. Die Bindung von zwei weiteren Statinen pro Untereinheit geht mit einer Erweiterung der Pseudo-Spannungssensor-Domäne einher, die die Öffnung der Pore auslöst. Die Arbeit etabliert RyR1 eindeutig als unbeabsichtigtes Off-Target von Atorvastatin und merkt an, dass Sequenzvarianten in RyR1 mit einer Unverträglichkeit gegenüber Statinen korrelieren.

„Dies ist das erste Mal, dass wir ein klares Bild davon haben, wie Statine diesen Kanal aktivieren“, sagte Dr. Filip Van Petegem, Letztautor und Professor am Life Sciences Institute der UBC. „Es ist ein großer Schritt nach vorn, weil es uns einen Fahrplan für die Entwicklung von Statinen gibt, die nicht mit Muskelgewebe interagieren.“

Wie häufig die Muskeln betroffen sind

Mehr als 200 Millionen Menschen weltweit nehmen Statine ein. Schwere Muskelsymptome treten laut der Nature-Communications-Arbeit bei 0.1% bis 0.5% der Statin-Nutzer auf, während Beobachtungsstudien nahelegen, dass allgemeine Muskelschmerzen von bis zu 10% bis 25% der Patienten berichtet werden könnten. Die Arbeit merkt an, dass die höhere Zahl stark umstritten ist. Weniger schwerwiegende Probleme wie Muskelkater, Schwäche und Müdigkeit sind deutlich weiter verbreitet als schwere Schäden und können so beeinträchtigend sein, dass manche Menschen ihre Medikation absetzen und dadurch möglicherweise wichtigen Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen verlieren.

Die Arbeit listet Risikofaktoren für muskuläre Nebenwirkungen auf, darunter andere Medikamente, die den Stoffwechsel von Statinen durch Hemmung von Cytochrom P450 beeinflussen, erhöhte körperliche Aktivität, hohes Alter, körperliche Gebrechlichkeit und Alkoholkonsum. Sie hält außerdem fest, dass Cerivastatin, 1997 von der FDA zugelassen, vier Jahre später nach 52 Todesfällen infolge schwerer Rhabdomyolyse vom Markt genommen wurde. Eine Myotoxizität lässt sich leicht an erhöhter Kreatinkinase im Blut ablesen, und die Probleme lösen sich in der Regel nach dem Absetzen der Statinbehandlung.

Was sich ändern könnte und was ungeklärt ist

Der Vergleich der Bindung von Atorvastatin an die HMG-CoA-Reduktase, sein eigentliches Ziel, mit seiner Bindung an RyR1 liefert Hinweise darauf, wie das Statin so verändert werden kann, dass es weniger an den Rezeptor bindet, während die Bindung an die HMG-CoA-Reduktase ungestört bleibt. „Statine sind seit Jahrzehnten ein Eckpfeiler der Herz-Kreislauf-Versorgung“, sagte Van Petegem. „Unser Ziel ist es, sie noch sicherer zu machen, damit Patienten profitieren können, ohne schwere Nebenwirkungen befürchten zu müssen.“ Zusätzliche Forschung und Arzneimittelentwicklung werden nötig sein, bevor diese Erkenntnisse in neue Behandlungen münden.

Die beiden Quellen stimmen in der Datierung nicht überein: Die ScienceDaily-Meldung ist auf den 20. Oktober 2026 datiert, während die Kennung des Nature-Communications-Artikels auf 2025 verweist.